Определение амплификации гена FGFR2

Ген FGFR2 кодирует трансмембранный рецептор факторов роста фибробластов 2, обладающий тирозинкиназной активностью. В норме ген FGFR2 играет важную роль в регуляции пролиферации, дифференцировки, миграции и апоптоза клеток, а также в регуляции эмбрионального развития. 

Рецепторы семейства FGFR (FGFR1-4) отличаются друг от друга сродством к лигандам и тканевым распределением. Дерегуляция сигнального пути фактора роста фибробластов вовлечена в онкогенез, прогрессирование заболевания и резистентность к противоопухолевой терапии. Механизмы патологической активации FGFR отличаются среди злокачественных новообразований.¹

Онкогенная передача сигналов FGFR может быть следствием реализации различных механизмов, ведущих к избыточной активации рецептора, среди них основными являются:

- амплификация генов;

- активирующие мутации;

- хромосомные транслокации;

- мутации в генах, кодирующих лиганды FGF. 

Амплификация гена FGFR2 происходит реже чем гена FGFR1 гена среди различных типов рака, и была описана в 5–10% случаев рака желудка, чаще всего ассоциируясь с диффузным подтипом, и в 2%  случаев рака молочной железы, также с тенденцией к более высокой частоте (4%) среди «мезенхимального» тройного-негативного подтипа. ²

Взаимосвязь FGFR2 амплификации и биологии рака желудка изучается в течение нескольких десятилетий. По результатам крупного мета-анализа с использованием PubMed, PMC, EMBASE, Web of Science, and Google Scholar баз данных была продемонстрирована достоверная взаимосвязь амплификации FGFR2 и плохого прогноза для пациентов с раком желудка (HR = 2.09, 95% CI: 1.68-2.59, p < 0.00001).⁵ К такому же выводу пришли другие исследователи, ретроспективно оценив наличие амплификации FGFR2 в когорте из 1054 пациентов, определив худшие показатели OS и PFS в группе пациентов с амплифицированным FGFR2 геном.⁷

Доклинические исследования ингибиторов FGFR2 для рака желудка, прямой кишки, молочной железы на клеточных линиях и ксенографтных моделях показали высокий терапевтический потенциал, что послужило поводом к инициации рандомизированных клинических исследований ^{3, 4}. Однако FGFR ингибитор в рандомизированных исследованиях I/II фазы не оправдал ожиданий. Ведущей причиной считается выраженная внутриопухолевая гетерогенность амплификации гена FGFR2 и плохое соответствие с его экспрессией.⁶

Поиск анти-FGFR таргетной терапии продолжается, и наличие FGFR2 амплификации является критерием включения в ряд активных клинических исследований I/II фазы (ClinicalTrials.gov). FGFR2 амплификация у пациентов с метастатическим раком желудка продемонстрировала свою значимую клиническую ценность в качестве биомаркера для терапии препаратом пазопаниб⁸, который участвует в активных клинических испытаниях для солидных злокачественных новообразований.

Метод исследования: Флуоресцентная in situ гибридизация (FISH).

1. [https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=FGFR2]
2. Babina, I., Turner, N. Advances and challenges in targeting FGFR signalling in cancer. Nat Rev Cancer 17, 318–332 (2017). https://doi.org/10.1038/nrc.2017.8
3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23493349/
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7581496/
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6584337/
6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29177434/
7. https://doi.org/10.1016/j.prp.2020.152878
8. https://link.springer.com/article/10.1007/s00432-016-2143-2